您好，歡迎來到青蓮百奧!

青蓮干貨 | 一文詳解基于機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)預(yù)后生物標(biāo)志物篩選

臨床預(yù)后評估在醫(yī)學(xué)研究與臨床實(shí)踐中占據(jù)舉足輕重的地位。預(yù)后生物標(biāo)志物指在特定人群中表明未來臨床事件（如疾病發(fā)生、進(jìn)展等）發(fā)生的可能性的生化指標(biāo)，對患者的治療方案選擇、疾病進(jìn)程管理、治療效果評估起到至關(guān)重要的作用。利用臨床隊(duì)列樣本數(shù)據(jù)與患者信息尋找有價值的預(yù)后生物標(biāo)志物，尤其是基于蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，一直是疾病研究的一大熱點(diǎn)。

疾病生物標(biāo)志物還有哪些類型？為什么選擇蛋白質(zhì)組？樣本類型如何選擇？數(shù)據(jù)預(yù)處理包括哪些內(nèi)容？點(diǎn)擊這里帶您回顧~【>>>點(diǎn)擊回顧疾病生物標(biāo)志物干貨】

下面就讓我們一起來看看基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)后生物標(biāo)志物篩選是如何實(shí)現(xiàn)的吧~

c75fbf6a-5e26-407f-bc77-3991a1920af6_1726727455832788592_origin~tplv-a9rns2rl98-image_副本.png

報名——患者信息收集

預(yù)后生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)需要以患者樣本（不區(qū)分組別，一般為疾病組織或血液）及患者預(yù)后信息（生存時間、復(fù)發(fā)時間等）為基礎(chǔ)，因此除了患者樣本的收集，還要密切關(guān)注對患者的隨訪，收集患者的預(yù)后信息，并確保入組患者的預(yù)后存在一定差異。

此外，影響患者預(yù)后的因素眾多，包括疾病分期、腫瘤大小等疾病因素，治療方案、治療時間等治療因素，性別、年齡、體重等生物學(xué)因素，以及抽煙、飲酒、職業(yè)暴露等環(huán)境因素。這些因素都將對預(yù)后標(biāo)志物的篩選產(chǎn)生干擾，因而應(yīng)盡量在患者信息收集時同步收集，并在預(yù)后標(biāo)志物篩選過程中考慮將臨床信息納入為區(qū)分患者預(yù)后的風(fēng)險因素。

賽程——預(yù)后生物標(biāo)志物篩選流程總覽

圖片8.png

預(yù)選賽——Cox回歸初步篩選預(yù)后相關(guān)蛋白質(zhì)

Cox比例風(fēng)險模型是一種用于分析單個或多個因素（如蛋白質(zhì)表達(dá)水平、年齡、性別、疾病階段等）如何影響一個事件（如疾病的復(fù)發(fā)、患者的死亡等）發(fā)生的時間的半?yún)?shù)模型，又稱Cox回歸。由于該模型能夠同時考慮多個因素，尤其適用于醫(yī)學(xué)研究面臨的復(fù)雜場景。具體而言，Cox模型專注于分析事件發(fā)生時間的風(fēng)險比例，能夠衡量在任一特定時刻發(fā)生某事件的可能性與在其它時刻該事件的可能性相比是如何變化的。

預(yù)后生物標(biāo)志物篩選的第一步，便是使用經(jīng)過預(yù)處理的患者樣本蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)與對應(yīng)的患者生存信息建立單因素Cox風(fēng)險比例模型，一般以P-value<0.01為條件篩選出表達(dá)水平與患者預(yù)后相關(guān)的蛋白質(zhì)。

淘汰賽——LASSO回歸篩選潛在預(yù)后生物標(biāo)志物

LASSO回歸模型是一種線性回歸的改進(jìn)算法，該算法在普通線性回歸的基礎(chǔ)上添加了一個懲罰項(xiàng)——L1懲罰，從而實(shí)現(xiàn)對模型有重要影響的變量的選擇。具體而言，L1懲罰能夠逐步縮小對結(jié)果影響較小的因素的權(quán)重，直至權(quán)重為零時即將該因素剔除，最終目標(biāo)是最小化損失函數(shù)和L1范數(shù)（參數(shù)向量中各個參數(shù)絕對值之和）的組合，從而減少不必要的復(fù)雜性，更清晰地識別出對預(yù)后預(yù)測真正重要的關(guān)鍵因素，簡化模型并提高預(yù)測準(zhǔn)確性。

圖片9.png

LASSO回歸中Coef隨Log(λ)變化曲線圖

隨著收縮算子λ（橫坐標(biāo)）的增大，各個協(xié)變量（風(fēng)險因素）的回歸系數(shù)coef（縱坐標(biāo)）逐漸趨向于0。有的變量迅速到0，表明此變量對模型貢獻(xiàn)較??；有的變量直到最后才趨于0，表明此變量對模型貢獻(xiàn)較大。

預(yù)后生物標(biāo)志物篩選的第二步，便是使用Cox回歸篩選出的預(yù)后相關(guān)蛋白建立LASSO回歸模型，并采用十折交叉驗(yàn)證，即將患者樣本數(shù)據(jù)集分成十個部分，每次使用其中九部分訓(xùn)練模型，剩下的一部分測試模型，重復(fù)十次，從而評估模型在未知數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)。通過反復(fù)的訓(xùn)練與淘汰，最終篩選出最優(yōu)的預(yù)后生物標(biāo)志物組合。

圖片10.png

十折交叉驗(yàn)證中MSE隨Log(λ)變化曲線圖

通過十折交叉驗(yàn)證計算出的均方誤差（MSE）選擇最佳的收縮算子λ（橫坐標(biāo)）值。MSE越小代表模型性能越好，紅色虛線為均方誤差最小時對應(yīng)的λ值，該λ值對應(yīng)的LASSO回歸中回歸系數(shù)coef不為0的蛋白質(zhì)（參見上一張圖）即為最終預(yù)后生物標(biāo)志物組合蛋白。

預(yù)后生物標(biāo)志物組合中包含的蛋白質(zhì)一般不多于20個。如果組合中包含的蛋白質(zhì)數(shù)量高于預(yù)期，還可根據(jù)蛋白質(zhì)的生物學(xué)意義等背景知識對標(biāo)志物進(jìn)行進(jìn)一步篩選，但需注意手動篩選后的標(biāo)志物組合可能在預(yù)測性能上低于理論計算出的最優(yōu)組合。