近年來，糖基化由于其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的巨大潛力，成為了國家自然科學(xué)基金的熱點領(lǐng)域，而關(guān)于蛋白質(zhì)糖基化修飾的高質(zhì)量文章發(fā)表也在不斷增加，越來越多證據(jù)表明蛋白質(zhì)糖基化修飾具有重要的生理病理功能。根據(jù)糖基化發(fā)生的化學(xué)鍵不同，可以將蛋白糖基化修飾分為N-糖基化和O-糖基化。其中O-GlcNAc糖基化修飾更是因為其功能的重要性受到了廣泛的關(guān)注。小編收集了近兩年糖基化重要研究性論文，跟隨國自然的步伐，一起搭上糖基化研究的“甜蜜”之旅。

圖1：蛋白質(zhì)糖基化的生物學(xué)功能^[1]

糖基化與腫瘤研究：胃粘蛋白糖基化受損驅(qū)動胃腫瘤發(fā)生，并作為新的治療靶點^[2]

2024年4月6日，東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科Junya Arai在Gastroenterology（IF=25.7）上發(fā)表題為“Impaired glycosylation of gastric mucins drives gastric tumorigenesis and serves as a novel therapeutic target”的研究成果。胃癌常伴隨黏蛋白6（MUC6）的喪失，但其在胃癌發(fā)生中的致病作用仍不清楚。研究人員通過全外顯子測序、轉(zhuǎn)錄組測序、糖組學(xué)分析等方法顯示Muc6缺失的腫瘤生長依賴于由高爾基體應(yīng)激誘導(dǎo)的高爾基磷蛋白3上調(diào)介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶的激活。糖組學(xué)分析顯示胃腫瘤中出現(xiàn)異常表達(dá)的富含甘露糖的N-糖基化糖鏈與MUC6表達(dá)的缺失相關(guān)。同時在缺乏正常O-糖基化的Cosmc和A4 gnt缺陷小鼠模型中，分別發(fā)現(xiàn)了絲裂原活化蛋白激酶的激活、高爾基體應(yīng)激反應(yīng)和異常甘露糖表達(dá)。因此高爾基體應(yīng)激反應(yīng)和異常糖鏈?zhǔn)俏赴┑闹匾?qū)動因素。最終研究結(jié)果展示香蕉凝集素-藥物偶聯(lián)物是治療富含甘露糖的小鼠和人類胃癌的有效治療方法。

圖2：胃粘蛋白糖基化受損驅(qū)動胃腫瘤發(fā)生

糖基化與免疫調(diào)節(jié)：滑膜蛋白組學(xué)與糖基化組學(xué)揭示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫相關(guān)糖肽^[3]

2023年4月，華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科戴倫治教授團隊在Molecular & Cellular Proteomics（IF=6.1）發(fā)表題為“Integrative Proteomics and N-Glycoproteomics Analyses of Rheumatoid Arthritis Synovium Reveal Immune-Associated Glycopeptides”的文章。該研究首次對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者滑膜組織中的N-糖基化蛋白和N-糖基化修飾位點進(jìn)行描繪。揭示了蛋白質(zhì)糖基化在RA的免疫病理過程中可能起到關(guān)鍵作用，通過N-糖基化與免疫細(xì)胞浸潤的關(guān)系分析，發(fā)現(xiàn)一些特異性N-糖肽與多種免疫細(xì)胞相關(guān)性較強。

圖3：RA和OA滑膜組織中N-糖肽組學(xué)分析

糖基化與神經(jīng)疾?。喊柎暮Ｄ≈械娜四X糖型共調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和聚糖修飾改變^[4]

2024年4月5日，埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)退行性疾病中心Qi Zhang研究團隊在Science Advances（IF= 13.6）上發(fā)表題為“Human brain glycoform coregulation network and glycan modification alterations in Alzheimer’s disease”研究論文。蛋白質(zhì)糖基化對大腦健康至關(guān)重要，但目前對于人腦中糖基化蛋白形式及其在阿爾茨海默癥（AD）中變化相關(guān)的知識有限。該研究建立了基于完整糖肽的定量糖基化蛋白質(zhì)組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的整合，大規(guī)模、深入地分析人大腦中的糖型和位點特異性的N糖肽在AD中的變化。網(wǎng)絡(luò)分析揭示了腦糖蛋白組的高階組織，形成了協(xié)同調(diào)節(jié)的糖型和聚糖網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)了與AD臨床表型、β-淀粉樣蛋白積累和tau病理相關(guān)的糖型和聚糖模塊，為開發(fā)基于糖基化的AD治療和生物標(biāo)志物提供了思路。

糖基化與代謝失調(diào)：OGT-c-Myc-PDK2軸重新連接TCA循環(huán)并促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤生長^[5]

2024年5月22日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院易文/朱強團隊Cell Death and Differentiation（IF=13.7）雜志在線發(fā)表題為“The OGT–c-Myc–PDK2 axis rewires the TCA cycle and promotes colorectal tumor growth”的研究論文。葡萄糖代謝失調(diào)被稱為“Warburg效應(yīng)”是結(jié)直腸癌等癌癥的基本特征，其典型特征是糖酵解速率增加，同時三羧酸（TCA）循環(huán)代謝速率降低。該研究結(jié)果表明O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞中的TCA循環(huán)。OGT（O-GlcNAc的唯一轉(zhuǎn)移酶）的消耗顯著增加了結(jié)直腸癌細(xì)胞中的TCA循環(huán)代謝。并揭示了OGT–c-Myc–PDK2軸調(diào)控結(jié)腸癌葡萄糖代謝的分子機制。鑒于c-Myc糖基化結(jié)腸癌中高表達(dá)，并且與結(jié)腸癌進(jìn)程呈正相關(guān)，該研究成果的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了干預(yù)c-Myc糖基化可以作為治療結(jié)腸癌的潛在策略。

 圖5：O-GlcNAc糖基化調(diào)控結(jié)直腸癌代謝重編程的新機制

糖基化與病毒免疫識別：病毒粒子糖基化影響分枝桿菌噬菌體的免疫識別^[6]

2023年6月16日，匹茲堡大學(xué)生物科學(xué)系Graham F.Hatfull團隊在Cell Host & Microbe（IF=20.6）上發(fā)表題為“Virion glycosylation influences mycobacteriophage immune recognition”的研究成果，真核病毒顆粒的糖基化是常見的，并影響其攝取、運輸和免疫識別。相反，噬菌體顆粒的糖基化尚未見報道。該研究展示了分枝桿菌的幾個基因組上不同的噬菌體被附在衣殼和尾管蛋白亞單位的C末端的聚糖修飾。這些O-連接聚糖影響抗體的產(chǎn)生和識別，屏蔽病毒顆粒，使其不與抗體結(jié)合，并減少中和抗體的產(chǎn)生。糖基化是由噬菌體編碼的糖基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的，基因組分析表明它們在分枝桿菌噬菌體中相對常見。一些戈登菌和鏈霉菌噬菌體也編碼糖基轉(zhuǎn)移酶，但在更廣泛的噬菌體種群中幾乎沒有糖基化的證據(jù)。小鼠對糖基化噬菌體病毒的免疫反應(yīng)提示，糖基化可能是分枝桿菌感染的噬菌體治療的有利特性。

圖6：病毒粒子糖基化影響分枝桿菌噬菌體的免疫識別

小結(jié)

綜上所述，糖基化研究的范疇廣泛，涵蓋了腫瘤生物學(xué)、免疫調(diào)節(jié)、疾病診斷與治療等多個關(guān)鍵領(lǐng)域，突顯了其在基礎(chǔ)科學(xué)研究和應(yīng)用科學(xué)中的重要價值。通過研究糖基化修飾如何影響蛋白質(zhì)功能和細(xì)胞信號傳遞，可以幫助揭示疾病的分子機制，開發(fā)新的生物標(biāo)志物，以及探索潛在的治療靶點。